二甲雙胍最早被發(fā)現(xiàn)是在20世紀(jì)的山羊豆的成分中，因其富含的胍類(lèi)成分有降糖作用。在當(dāng)時(shí)主要用作傳統(tǒng)治療糖尿病的植物類(lèi)藥物。自1957年第一次用于治療T2DM至今歷經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，因良好的降糖效果及其減輕體重和其他心血管危險(xiǎn)因素的特點(diǎn)成為眾多糖尿病指南推薦的T2DM一線(xiàn)治療藥物，并在世界各國(guó)得到廣泛的使用。
 
二甲雙胍對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)再熟悉不過(guò)了，它屬于口服降糖藥的基礎(chǔ)藥物。主要通過(guò)輕度抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，進(jìn)而激動(dòng)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)來(lái)減少肝臟葡萄糖輸出。目前國(guó)內(nèi)外權(quán)威專(zhuān)家一致建議將二甲雙胍作為T(mén)2DM藥物治療的首選藥物和降糖藥物聯(lián)合治療中的基礎(chǔ)藥物。
 
二甲雙胍降糖的機(jī)制（匯百試劑：http://batchcrete.net）
(1)通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)介導(dǎo)降低血糖。AMPK是由催化亞基α和調(diào)節(jié)亞基β、γ組成的異源三聚體，是細(xì)胞能量感受器，在能量受限時(shí)對(duì)細(xì)胞功能起保護(hù)作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)生成和消耗不平衡導(dǎo)致三磷酸腺苷／單磷酸腺苷(AMP／ATP)比率升高時(shí)，AMPK可被LKB1／STK11和Ca2+／鈣調(diào)蛋白激酶β(CaMKKβ)等上游激酶激活。研究表明，二磷酸腺苷(ADP)或ADP／ATP比率改變也可與γ亞單位結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)AMPK。AMPKＫ激活后可抑制細(xì)胞合成代謝，促進(jìn)分解代謝，關(guān)閉消耗ATP的信號(hào)通路，恢復(fù)細(xì)胞能量平衡。二甲雙胍分子機(jī)制研究的突破性進(jìn)展是在21世紀(jì)初，兩個(gè)獨(dú)立的研究小組均報(bào)導(dǎo)二甲雙胍可輕度、特異性抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，選擇性阻斷呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的逆向電子流，進(jìn)而抑制線(xiàn)粒體活性氧簇(ROS)生成。二甲雙胍通過(guò)輕度、特異性抑制線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一過(guò)性能量?jī)?chǔ)備降低，激活ＡMPK，從而抑制肝糖輸出，降低血糖。AMPK介導(dǎo)二甲雙胍降低肝糖輸出的可能機(jī)制為①通過(guò)LKB1／AMPK信號(hào)通路降低環(huán)單磷酸腺苷(ｃ－Amp)反應(yīng)要素結(jié)合蛋白２(CRTC2)，抑制與糖異生有關(guān)的基因表達(dá)，降低肝臟葡萄糖輸出；②A(yíng)MPK可增加肝臟去乙?；窼irtuinSIRT1)活性下調(diào)CRTC2，從而抑制下游糖異生基因轉(zhuǎn)錄；③AMPK可通過(guò)激活孤兒核受體(SHP)或抑制krüpple樣因子15(KLF15)，降低糖異生相關(guān)基因的表達(dá)水平。因此，二甲雙胍通過(guò)多種途徑減少肝臟糖異生，抑制肝糖輸出。(2)通過(guò)腸促胰島素降低血糖。研究觀(guān)察到在小鼠中，二甲雙胍在不伴有葡萄糖攝入的情況下可升高胰升血糖素樣肽－1(GLP－1)水平，但不影響其他腸肽，如酪酪肽(YY)、抑胃肽(GIP)水平。尚未證實(shí)二甲雙胍可影響二肽基肽酶－4(DPP－4)活性。另外，二甲雙胍可通過(guò)PPAR－α介導(dǎo)的非依賴(lài)AMPK途徑，增加胰島細(xì)胞GLP－1受體的基因表達(dá)。
 
二甲雙胍的不良反應(yīng)（匯百試劑：http://batchcrete.net）
１．乳酸酸中毒：二甲雙胍的乳酸酸中毒雖然十分罕見(jiàn)，但因其致死性的嚴(yán)重后果成為臨床醫(yī)師最為關(guān)注的不良反應(yīng)之一。目前，國(guó)內(nèi)外大型臨床試驗(yàn)和薈萃分析研究均顯示，無(wú)證據(jù)表明二甲雙胍有增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)案報(bào)告的乳酸酸中毒病例大多數(shù)不符合二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且多由對(duì)二甲雙胍的禁忌證掌握不嚴(yán)及缺乏劑量調(diào)整所致。
２．腎毒性：二甲雙胍本身無(wú)腎臟毒性，但通常認(rèn)為該藥需以原型經(jīng)腎臟排泄，如患者腎功能受損，則藥物可能在體內(nèi)蓄積，有增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，多數(shù)指南建議腎功能受損患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
 
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